NUOVE TERAPIE PER IL TRATTAMENTO DELLA hATTR
L’obiettivo principale della terapia della hATTR è quello di arrestare e, dove possibile, migliorare il danno d’organo determinato dalla deposizione di amiloide nei tessuti. Questo obiettivo può essere perseguito sopprimendo la produzione epatica della transtiretina o stabilizzandola nella sua forma tetramerica circolante. In entrambi i casi il processo di aggregazione e di formazione di depositi di amiloide viene inibito o rallentato. Se questo avviene nelle fasi iniziali della malattia, la possibilità di ripristinare una normale funzione degli organi colpiti è significativamente maggiore.
L’unico trattamento disponibile, fino ad alcuni anni fa era il trapianto di fegato, che ha dato risultati più soddisfacenti nei soggetti con mutazione Val30Met e fenotipo ad esordio precoce, specie nei pazienti con breve durata di malattia.
Nel 2011 è stato approvato in Europa il tafamidis meglumine, una molecola in grado di stabilizzare la transtiretina e rallentare il processo di formazione dell’amiloide. Anche il diflunisal si è dimostrato in grado di stabilizzare la transtiretina e rallentare la progressione della neuropatia ma il suo uso è limitato dalla presenza di potenziali effetti collaterali a livello renale e gastrico. Inoltre, non vi sono ad oggi dati di lungo termine sull’efficacia di questo stabilizzatore della TTR.
Recentemente sono stati approvati due nuovi farmaci che agiscono sopprimendo la sintesi epatica della proteina e quindi riducendo di circa l’80% la concentrazione del precursore amiloidogenico nel plasma. Entrambi inducono nelle cellule epatiche la degradazione selettiva dell’mRNA della transtiretina, ovvero della informazione genetica che codifica per questa proteina. I due farmaci utilizzano però approcci biologicamente diversi: patisiran sfrutta il meccanismo endogeno della RNA interference mentre inotersen è un oligonucleotide antisenso che attiva la degradazione dell’mRNA da parte di un enzima specifico. L’efficacia e la sicurezza di entrambi i farmaci è stata valutata in studi di fase III controllati verso placebo, che hanno mostrato il significativo beneficio della terapia sulle manifestazioni neurologiche e sulla qualità di vita nei pazienti con neuropatia in stadio I e II, e hanno anche fornito dati preliminari sull’impatto di queste terapie anche sull’interessamento cardiaco.
Sono quindi oggi tre i farmaci disponibili per l’amiloidosi erditaria da transtiretina con interessamento neurologico: tafamidis (FAP stadio I), patisiran e inotersen (FAP stadio I e II). Tafamidis è stato inoltre recentemente approvato dall’agenzia europea del farmaco (EMA) per il trattamento della cardiomiopatia da transtiretina ereditaria e wild-type e in Italia siamo in attesa della rimborsabilità. Infine, sono in corso diverse sperimentazioni cliniche con nuove molecole (lo stabilizzatore di TTR AG10 (Eidos Therapeutics), il nuovo oligonucleotide antisenso Akcea-TTR-LRx e il nuovo farmaco RNAi vutrisiran (Alnylam) i cui risultati contribuiranno, nell’arco dei prossimi anni, ad aumentare le armi a disposizione per il trattamento di questa patologia, quasi del tutto priva di terapia fino a pochi anni addietro [1].
Infine, è molto importante il ruolo della terapia sintomatica che contribuisce sensibilmente a supportare la funzionalità dei tessuti danneggiati e ad alleviare i sintomi del paziente. Tra questi hanno un particolare ruolo i farmaci in grado di contrastare l’ipotensione arteriosa, le manifestazioni gastrointestinali, lo scompenso cardiaco, i disturbi del ritmo ed il dolore neuropatico.
Bibliografia
1. Obici L e Adams D. Acquired and inherited amyloidosis: knowledge driving patients’ care. J Peripher Nerve Syst, 2020.